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生物学的製剤を投与されている重症好酸球性喘息患者が吸入ステロイドの維持量を減らせる可能性(SHAMAL試験;LANCET誌より)

[2023.12.24]

院長による概説

喘息は世界中でおおよそ3億人がかかる、最も一般的な呼吸器疾患の一つです。推定によれば、喘息患者の約3〜5%が重症であり、症状がコントロールしにくく、頻繁に増悪(発作)を経験しています。そのため、強力で副作用も強い経口コルチコステロイド(OCS)が吸入コルチコステロイド(ICS)よりも多く処方されることがあります。

近年、重症喘息に対する生物学的製剤が開発され、これにより治療効果が向上し、OCSの使用が減少している患者も増加しています。ただし、生物学的製剤は高額なため、通常は喘息治療の最終的な手段として、他の治療選択肢を試した後に検討されるべきです。しかし、1〜2か月ごとの投与である生物学的製剤がよく効いている患者にとって、毎日の吸入薬(例:ICS)の使用は煩わしいものであり、一部の患者は基本的な薬であるICSですら中止してしまう傾向があります。

今回紹介する論文では、高用量のICSを使用している重症の好酸球性喘息患者が、ベンラリズマブ(ファセンラ®)を導入することで、48週間の試験期間でICSを漸減できるかどうかを観察しています。

 

漸減のアルゴリズムは、ACQスコアと呼ばれる患者アンケートに基づき、患者の状態が悪化しない場合にはICSの減量が行われます。主要評価項目の結果によれば、ベンラリズマブでコントロールされている患者は喘息を十分にコントロールしながら、有意にICSの使用量を減らすことができました。

ただし、副次評価項目の結果からは、ICSの減量が進むと最終的には危険が伴うことが分かります。呼気一酸化窒素濃度(FeNO)や一秒量の変化を見ると、ICSの量が減るとベンラリズマブの投与が続いていてもFeNOが上昇し、一秒量が低下しやすくなります。

生物学的製剤が有効であっても、ICSを中止すると肺機能が低下するリスクがあるため、FeNOのモニタリングが重要です。今後は、FeNOが高値になればICSの増量が検討されるべきかもしれません。

ベンラリズマブ投与を受けた重症好酸球性喘息患者における毎日の維持吸入コルチコステロイドの減量(SHAMAL):無作為化、多施設、非盲検、第4相試験

Reduction of daily maintenance inhaled corticosteroids in patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab (SHAMAL): a randomised, multicentre, open-label, phase 4 study


要旨

背景

重症の好酸球性喘息では、高用量吸入コルチコステロイド(ICS)に対する反応が不良な場合もあるが、ICSの段階的増量が日常的に行われている。生物学的製剤が奏効する患者では減量が推奨されているが、安全性を裏付けるエビデンスはほとんどない。

方法

SHAMAL試験は、4ヵ国22施設で実施された第4相無作為化非盲検能動比較試験である。対象は、重症の好酸球性喘息で、5項目のAsthma Control Questionnaireのスコアが1.5未満であり、スクリーニング前に少なくとも3回連続してベンラリズマブを投与された成人(18歳以上)であった。
高用量のICSを漸減し、中用量、低用量、必要に応じて投与する群(減量群)と、ICS-ホルモテロール療法を32週間継続し、その後16週間の維持期間を設ける群(参照群)に患者を無作為に割り付けた(3:1)。主要エンドポイントは、32週目までにICS-ホルモテロールを減量した患者の割合であった。主要転帰は減量群で評価し、安全性解析は無作為に割り付けられた試験治療を受けた全患者を対象とした。本試験はClinicalTrials.gov、NCT04159519に登録されている。

調査結果

2019年11月12日から2023年2月16日の間に、208例の患者をスクリーニングし、導入期間に登録した。168例(81%)を減量群(n=125例[74%])および参照群(n=43例[26%])に無作為に割り付けた。全体として、110例(92%)の患者がICS-ホルモテロールの用量を減量し、18例(15%)が中用量に、20例(17%)が低用量に、72例(61%)が必要に応じてのみ投与された。113例(96%)の患者において、減量は48週目まで維持された。減量群の114例(91%)では、漸減中の増悪はゼロであった。有害事象の発生率は群間で同様であった。減量群で91例(73%)、参照群で35例(83%)に有害事象がみられた。重篤な有害事象は17例に認められた: 減量群で12例(10%)、基準群で5例(12%)であった。死亡例はなかった。

解釈

今回の結果から、ベンラリズマブでコントロールされている患者は、喘息コントロールを維持しながらICS療法を有意に減量できることが示された。

資金提供: AstraZeneca.

研究の背景

本研究以前のエビデンス

生物学的製剤による治療に良好な反応を示した重症喘息患者における高用量吸入コルチコステロイド(ICS)使用の減量を評価した過去の臨床研究について、2023年8月10日にPubMedを検索した。検索キーワードは「ICS減量」、「生物学的製剤」、「ベンラリズマブ」、「安全性」、「有効性」、「重症喘息」、「重症好酸球性喘息」、「副作用」とした。言語や時間の制限は適用されなかった。この検索で得られた論文は、重症好酸球性喘息の治療に対する生物学的製剤が喘息増悪率を低下させ、肺機能を改善することが示されていることを報告していた。また、「重症喘息」を対象とした「吸入コルチコステロイド」の「用量減量」試験の過去の臨床試験報告を、時間や言語の制限なくPubMedで検索した。この検索で2件の研究が得られたが、そのうちの1件だけがICSの減量を達成するための戦略を評価していた。しかし、この研究の結果は、バイオマーカーに基づくコルチコステロイド調節戦略は、対照群アプローチよりも有効ではなかったことを示していた。Global Initiative for Asthmaの勧告では、生物学的製剤に良好な反応を示す患者では、可能な限りICS投与量を減量することが推奨されている。しかし、ICS減量の安全性と程度に関するベストプラクティスに関する臨床的証拠はほとんどない。

本研究の付加価値

SHAMAL試験は、第4相多施設共同無作為化非盲検能動的対照臨床試験であり、我々の知る限り、ベンラリズマブでコントロールされている重症好酸球性喘息患者において、喘息コントロールを維持しながらICSの減量を評価した初めての試験であった。ほぼすべての患者が、喘息コントロールを維持し、増悪のない状態を維持しながら、ICS用量を減量することができた。
減量群の患者は、対照群の患者に比べてICSの累積使用量が3分の1以下であり、喘息の症状コントロールに変化はなかった。通常のICSから離脱した患者の中には肺機能の低下がみられたが、これは呼気一酸化窒素(FeNO)濃度の変化と弱い相関があり、インターロイキン13を介するプロセスが肺機能低下の根底にある可能性を示唆した。

利用可能なすべてのエビデンスの意義

今回の結果は、好酸球が重症好酸球性喘息の増悪と症状コントロール不良の中心的役割を担っていることを浮き彫りにするものである。我々は、ベンラリズマブでコントロールされている患者は、病状コントロールを維持しながら、高用量ICS曝露とそれに伴う副作用を安全に最小化できることを示した。我々の研究結果は、重症好酸球性喘息患者において、高用量のICS投与から精密医療的アプローチに移行し、予後を改善する機会を強調するものである。FeNO濃度の変化は、肺機能低下のリスクが最も高い患者を同定するのに役立つことで、ICS投与量の削減にさらに役立つ可能性がある。

文責:院長 石本 修 (呼吸器専門医、喘息専門医)

拙著「その息切れはCOPDです ―危ない「肺の隠れ慢性疾患」を治す!」はこちらから

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