ニボルマブは、京都大学の本庶先生が発見したPD-1を阻害する物質として、小野薬品が開発した世界初の免疫チェックポイント阻害剤です。純日本製の抗がん剤の一種であり、日本人として応援したい薬です。しかし、肺がんに関しては後発の海外企業に抜かれ、今や遅れをとっているように思われます。

ペムブロリズマブなど同じ作用機序の免疫チェックポイント阻害剤が肺がんの初回治療として承認をとったのに対し、ニボルマブは初回治療で既存の抗がん剤治療に勝てず２次治療でしか承認されなかったのです。なぜ一次治療で勝てなかったのか不明ですが、その後小野薬品はアメリカの製薬会社ブリストルマイヤーズと組んで、イピリムマブとの併用に舵を切ったようです。そして、ニボルマブの治療効果が期待できるようなバイオマーカーを見つけるため、ガン細胞が持つ遺伝子変異の数(TMB)やPD-L1発現の有無を調べています。

イピリムマブはCTLA-4を阻害する薬剤であり、ガン組織の近くにあるリンパ節のリンパ球を活性化させると考えられています。一方、ニボルマブはガン組織内にいるリンパ球を活性化すると考えられています。両者を同時に投与することにより、それぞれの場所で活性化されたリンパ球はガン細胞を再び攻撃するようになります。つまり、異なる作用点を持つ薬剤を併用することで効果が相乗的に上がることを期待しています。

発生当初のガン細胞はリンパ球に外敵と判断され攻撃されて死滅します。しかし、ガン細胞は表面にPD-L1を発現することで、リンパ球に対して外敵ではないというメッセージを送り生き延びるようになるのです。ガン細胞表面のPD-L1はリンパ球表面のPD-1と結合してメッセージを送ることがわかっており、その結合をブロックすればまたガン細胞は外敵だとリンパ球が認識するようになるのです。

今回紹介する論文では、PD-L1を発現する未治療肺ガンに対してイピリムマブとニボルマブの併用療法が既存の抗がん剤治療に生存期間で勝るかを主要評価項目として検証していますが、試験デザインは１：１：１の３つの治療群で比較することとなっています。その結果、主要評価項目で有意差を示し、ポジティブな研究と言えます。さらに、副次的評価項目として、PD-L1発現が低い患者、TMBが少ない患者でも生存期間を調べており、結果は同様でした。また、ニボルマブ単剤群と比較してイピリムマブの上乗せ効果があるかも調べています。PD-L1発現が１％以上の患者における2年生存率は、イピリムマブ＋ニボルマブ群が40.0％、ニボルマブ単独群が36.2％、化学療法群が32.8％でした。