COPDの論文

禁煙したりタバコの本数を減らしても、肺機能が低下していくスピードは元通りにはならない：NHLBIプールコホート研究の二次データ分析

Published:October 09, 2019

THE LANCET Respiratory Medicine

DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30276-0

まとめ

背景

現在多くの先進国では、既喫煙者数は現喫煙者数より上回っており、現喫煙者の1日喫煙本数も少なくなっている。 禁煙すると肺機能低下が正常化することを示唆する報告があるが、反応機構研究では肺機能低下が続く可能性が示唆されている。今回、既喫煙者および喫煙本数の少ない現喫煙者では、非喫煙者と比較して肺機能低下のスピードが速いと仮定した。主な肺疾患をもたない非喫煙者の解析も行った。

方法

NHLBIでプールされているコホート研究の中から、米国の住民をベースにした６つのコホートのデータを使用した。 正式なスパイロメトリーを２回以上行った参加者のみを対象とした。 2つのコホートが若年成人（17歳以上）を対象、2つが中年以上の成人（45歳以上）を対象、2つが高齢者のみ（65歳以上）を対象として、1983年から2014年まで検査を行った。社会人口統計学的および人体計測的な要因で調整した混合モデルを用いて、既喫煙者と現喫煙者における一秒量の低下と非喫煙者における一秒量の低下を比較した。また、禁煙期間と累積たばこ消費量（パック年数）、現在のタバコ消費量（1日の本数）によって一秒量低下の差を評価した。

結果

25,352人の参加者（17〜93歳）が70,228回の正式なスパイロメトリーを実施した。追跡期間の中央値は7年（IQR 3〜20）であり、年齢中央値（57歳）での一秒量低下は非喫煙者では年間31.01mL（95％CI 30.66〜31.37）、既喫煙者では年間34.97 mL（34.36–35.57）、現喫煙者では年間39.92 mL（38.92–40.92）であった。調整後のデータでは、非喫煙者と比べ既喫煙者は一秒量が年間1.82 mL（95％CI 1.24–2.40）加速的に低下しており、それは現喫煙者の一秒量低下値（年間9.21 mL; 95％CI  8.35–10.08）の約20％であった。非喫煙者と比べ、既喫煙者も禁煙後数十年間は一秒量低下が加速しており、累積喫煙量が少ない（＜10パック年）現喫煙者でも一秒量低下の加速が観察された。現在のたばこ消費量に関しては、1日5本未満のたばこを吸う現喫煙者の一秒量低下値（年間7.65 mL; 95％CI 6.21–9.09）は、1日30本以上のタバコを消費する現喫煙者の68％（年間11.24 mL; 9.86–12.62）であり、既喫煙者の約5倍（1.57 mL; 1.00–2.14）であった。主な肺疾患を持たない参加者では関連性が低くなるが、主な結果では一致していた。

解釈

既喫煙者と本数の少ない現喫煙者でも、非喫煙者と比較すると、肺機能低下が加速されていた。 今回の結果は、すべてのレベルのタバコ曝露は持続的かつ進行性の肺損傷と関連している可能性が高いことを示唆する。

資金提供

国立衛生研究所、国立心肺血液研究所、および米国環境保護庁。

• COPDとは

　COPD(慢性閉塞性肺疾患)は主にタバコ煙を原因として引き起こされる気管支の病気です。COPDでは、気管支が慢性的に炎症を起こした結果、セキやタンが常にでて、気管支の狭窄により息を上手く吐き出せなくなり、息切れを自覚するようになります。

　COPDは慢性疾患であるため、根治させるような根本的な治療薬はありません。症状を抑えてQOLを向上させること、増悪の頻度を抑えて病状の進行を抑えること、死亡率を下げることを主眼にして、治療薬が開発されています。

• COPD治療の主役は吸入薬：LAMA、LABA、ICS

　現在、主に使用されるCOPDの治療薬は3種類の吸入薬です。作用機序がそれぞれ異なり、LAMA（吸入抗コリン薬）、LABA（吸入β２刺激薬）、ICS（吸入ステロイド）と略語で呼ばれます。３つそれぞれ別に吸入するのは患者さんにとって負担であり、ただでさえ吸入薬はアドヘアランス（服薬遵守率）が低い薬のため、２つ以上の薬を一つにまとめた薬が各種販売されています。

• COPDのトリプル吸入薬：テリルジー®とビレーズトリ®

　COPDに対しては、LAMA単剤、LABA単剤、LAMAとLABAの合剤、ICSとLABAの合剤が使われてきましたが、最近になってLAMAとLABAとICSの３剤合剤が承認され、日本でも使用できるようになりました。グラクソ・スミスクライン社のテリルジー®と、アストラゼネカ社のビレーズトリ®の２つが現在使用できる3剤合剤（トリプル吸入薬）です。新薬の製造販売が承認されるためには、大規模な臨床試験が製薬会社に課されますが、テリルジー®を使用したのがIMPACT試験、ビレーズトリ®を使用したのがETHOS試験です。

• ーーー以下は専門的記述になります。ーーー

IMPACT試験については、2019/５/12の本ブログにて紹介しました。

COPD に 対して3 剤同時吸入療法と 2 剤同時吸入療法では治療効果に差があるのか（IMPACT試験）

今回紹介するETHOS試験はJuly 2, 2020のNEJM誌に発表されたものです。

下記の表で比較したように、IMPACT試験とETHOS試験は、細かな違いはあるものの、極めて類似した試験です。増悪（発作）を直近1年以内におこしたことがあるような中等症以上のCOPDに対して、2剤の吸入薬より3剤の吸入薬の方が中等度以上のの増悪を予防し、死亡率も低くなるものの、肺炎の発生が多くなるという結論もほぼ同様です。

ただ、IMPACTと異なり、ETHOSではICS+LABA+LAMAの3剤合剤の治療群を、ICS（ブデソニド）の投与量によって2つに分類されました。1日のブデソニド投与量が320μgと160μgの2群で比較されていますが、この2群では結果はほぼ変わりません。ただし、320μg群の死亡率が1.3％と、160μg群の死亡率1.8％よりわずかに良好でした。ちなみに、日本で使用されるビレーズトリ®のブデソニドは1日あたり320μgです。

その他、ETHOS試験の方が、気道可逆性を示す患者が10％ほど多く、ICSを登録前に使用していた患者も10％ほど多くなっています。

• 以下は論文要旨です。

July 2, 2020
N Engl J Med 2020; 383:35-48
DOI: 10.1056/NEJMoa1916046

Triple Inhaled Therapy at Two Glucocorticoid Doses in Moderate-to-Very-Severe COPD

概要

背景

慢性閉塞性肺疾患（COPD）に対する吸入療法では、固定用量の吸入グルココルチコイドと長時間作用型ムスカリン拮抗薬（LAMA）と長時間作用型β2アゴニスト（LABA）の３剤合剤が研究されてきた。 しかし、吸入コルチコイドが２つの用量では研究されていない。

方法

52週間のランダム化第3相試験で、中等症から最重症のCOPD患者で過去1年以内に少なくとも1回の増悪を認めた患者に、2つの用量の吸入グルココルチコイドを含む３剤合剤治療の有効性と安全性を評価した。 1：1：1：1の比率で、１日２回の３剤合剤吸入療法（吸入グルココルチコイド [320μgまたは160μgのブデソニド]、LAMA [18μgのグリコピロレート]、およびLABA [9.6μgのホルモテロール]）、または2つの２剤合剤治療のうちの1つ（18μgのグリコピロレート＋9.6μgのホルモテロール、または320μgのブデソニド＋9.6μgのホルモテロール）に患者を割付した。 主要評価項目は中等度または重度のCOPD増悪の年間発生率（一人の患者が起こす増悪の1年あたり推定平均回数）であり、治療中データのみを使用した修正ITT解析を行った。

結果

修正ITT集団は、8,509人の患者で構成された。中等度または重度の増悪の年間発生率は、320-μg-ブデソニドの3剤併用療法群（2,137人）で1.08、160-μg-ブデソニドの3剤併用療法群（2,121人）で1.07、グリコピロレート-ホルモテロール群（2,120人）で1.42、およびブデソニド-ホルモテロール群（2,131人）で1.24であった。グリコピロレート-ホルモテロール併用（24％低下：レート比0.76; 95％信頼区間[CI]、0.69〜0.83; P <0.001）またはブデソニド-ホルモテロール併用（13％低下：レート比、0.87; 95％CI、0.79から0.95; P = 0.003）と比較して、 320-μg-ブデソニド3剤併用療法では増悪発生率が有意に低かった。160-μg-ブデソニド3剤併用療法でも同様に、グリコピロレート–ホルモテロール併用（25％低下：レート比0.75; 95％CI、0.69〜0.83; P <0.001）またはブデソニド–ホルモテロール併用（14％低下：レート比、0.86; 95％CI、0.79から0.95; P = 0.002）より有意に増悪発生率が低かった。有害事象の発生率は治療群間で同様であった（範囲、61.7〜64.5％）；確認された肺炎の発生率は、吸入グルココルチコイドを含む治療群で3.5〜4.5％の範囲であり、グリコピロレート-ホルモテロール群で2.3％であった。

結論

1日2回のブデソニド（160μgまたは320μgのいずれかの用量）、グリコピロレート、およびホルモテロールによる３剤併用療法では、グリコピロレート-ホルモテロールによる２剤併用またはブデソニド-ホルモテロールによる２剤併用療法よりも、中等度または重度のCOPD増悪の発生率が低かった。 （AstraZenecaが資金提供、ETHOS試験、 ClinicalTrials.gov番号、NCT02465567）

今回は、この５月から日本でも使用可能となるテリルジー^®が承認される根拠となった論文を紹介します。COPDの患者さんは感冒などを契機に増悪し、喘鳴を主とした症状が悪化します。その際には抗菌薬やステロイド薬の投与が必要になり、ひどい場合には入院して治療します。テリルジー^®はレルベア^®、アノーロ^®と比較して、そのようなCOPD増悪を予防する効果を認めました。症状があり（CAT score 10以上）、今までCOPD増悪を経験したことがあるようなCOPD患者さんにはテリルジー^®の効果があると思われます。ただし、ICS（吸入ステロイド）が入っているので、肺炎には注意が必要です。

May 3, 2018
N Engl J Med 2018; 378:1671-1680
DOI: 10.1056/NEJMoa1713901

COPD に 対して3 剤同時吸入療法と 2 剤同時吸入療法では治療効果に差があるのか（IMPACT試験）

文責：院長　石本　修　（呼吸器専門医）

　「あなたの病気は肺気腫です。タバコが原因です。」と説明すると、自分は肺に出来物（腫瘍、がん）ができたと思ってしまう患者さんが少なからずいます。

肺気腫の肺腫瘍の違い

気腫と腫瘍にはどちらも“腫”というガンをイメージする文字が入っているからだと思います。“腫”とは元来「はれる」、「むくむ」、「できもの」を意味する漢字です。腫瘍に“腫”が使用されるのはよくわかるのですが、気腫に“腫”が使われるのはなぜでしょうか。

ここからは想像になるのですが、最初の「気腫」は今で言うところの「皮下気腫」を示していたのではないかと思います。何らかの原因で肺から皮膚の直下（皮下）に空気が漏れると、首や顔の皮膚の下に空気が貯留します。その状態を皮下気腫と呼び、ひどいと顔や首がパンパンに腫れあがってしまうため、「はれる」「むくむ」を意味する“腫”にピッタリの状態です。

肺気腫の患者さんのレントゲン写真をみると、肺に空気が異常に貯留しています（＝過膨張と呼びます）。そのような肺を見た人が、気腫という言葉を思いついたのではないでしょうか。

COPD？肺気腫？慢性気管支炎？

患者さんに病気を説明するとき、「COPD」という用語をつかうべきか、「肺気腫」をつかうべきか、それとも「慢性気管支炎」をつかうべきかでよく悩みます。現実的にはすべての用語を使って説明してみて、患者さんの顔をみて、理解してくれていそうな用語を選択します。